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C57BL/6J老龄鼠背景知识

（一）C57BL/6J老年小鼠品系

C57BL/6J，简称B6，1921年 Little（立特）由Abby Lathrop（艾比·拉特洛坡小鼠株）得到动物后开始近亲交配育成数个近交系。1937 年分开C57BL/6 及C57BL/10 两系。C57BL/6J 保种于 JAX 。1986 年日本实验室引进到中科院上海实验动物中心，2001 年再次从美国再次引种。B6是黑色近交系小鼠，化学物质难以诱发乳腺等。对放射物质耐受力中等，补体活性高，较易诱发免疫耐受性；对结核杆菌敏感；对鼠痘病毒有一定抵抗力。干扰素产量较高，对百日咳组织胺易感因子敏感，嗜酒精性高；肾上腺素类脂质浓度低。常被认作“标准”的近交系，为许多基因编辑小鼠提供遗传背景。

（二）小鼠与人类生命阶段的对应关系



很多研究者在需要使用老龄鼠进行研究时，会对老龄鼠的具体月龄产生困惑。下图给出了小鼠月龄和人类年龄的对应关系，它们分为三个阶段：成年鼠、中年鼠、老龄鼠。



因为我们使用小鼠去进行人类疾病研究，必须要了解小鼠的不同年龄阶段是怎么去对应到人类的一个生命周期的。和人一样，小鼠也经历着与年龄相关的变化过程和疾病的发展过程，所以了解这样的一些过程是对我们实验设计至关重要的。首先，要明确一点是小鼠的成熟速率和人类是没有一个线性相关性的，所以在小鼠出生到1月龄的时候，它乘除速率大概是可达到人类的150倍，而之后在1到6个月，速度会下降至45倍速。在之后6个月以上的时，速度将会继续下降至人类的25倍速。

1、成年小鼠（3-6月龄）：发育完成但尚未受到衰老的影响

3–6 月龄成年鼠(middle-aged)：无论是研究发育、成熟、还是衰老，都以成年作为对照参考。虽然小鼠的性成熟在 35 天（5 周）左右，但小鼠体内许多生物学过程和结构的快速成熟生长仍持续到三月龄（体成熟或者叫完全成熟）。所以成年（adult）的小鼠至少是 12 周（3 月龄），上限通常为 6 个月，相当于人类的 20-30 岁。超过 6 个月，小鼠会出现一些与年龄有关的变化（比如雌性小鼠在 7-8 个月时产仔数减少，不再作为繁殖种群）。

2、中年小鼠（10-14月龄）：可以检测到一些（并非所有）衰老生物标志物的衰老变化

10–14月龄中年鼠的衰老程度可以根据小鼠体内与衰老相关的生物标志物的监测来判断，中年小鼠是指部分衰老相关的标志物出现衰老变化。如果进行衰老相关的研究，通常会在设计时设置一组中年小鼠对照组，来确定相关变化是否仅在老年期出现。中年小鼠的年龄应至少 10个月大，上限通常为14-15个月，相当于人类的 38-47岁。在这个时间段里，大多数生物标志物已经开始出现变化。

3、老年小鼠（18-24月龄）：所有动物的几乎所有生物标志物都可以检测到衰老变化

18–24 月龄老年鼠是指在小鼠体内几乎所有生物标记物都可以检测到衰老变化。老龄小鼠应至少 18 个月大。对于C57BL/6J小鼠和许多近交系小鼠，上限为24 个月，相当于人类的56-69 岁。但老龄鼠的年龄上限取决于具体品系，小鼠品系不同可能老龄鼠的上限会更高。并且，小鼠品系的特定疾病也会影响生物标志的检测结果，应以尸检和组织病理学评估为准。

（三）C57BL/6J老龄鼠的常见特征、表型与相关资源

1、C57BL/6J老龄鼠的正常表型

伴随着年龄的增长，小鼠的外观是会发生一些改变的，接下来给大家展示一些常见的衰老过程中的一些表型。在这里列出三个B6/J老龄鼠的照片，供大家参考。



1）区域性脱毛

脱毛可能是由于小鼠自身有一个过度的梳理行为，或者是同伴间有一个互相礼毛的行为，造成了一个脱毛。这样的行为和它的性别、年龄都是有相关性的，其实是属于小鼠的一种正常的社交行为，所以可以看到左边的这两张图，小鼠是出现了一个眼周局部的脱毛，以及因为被同伴理毛而导致嘴鼻处有胡须的脱落。另外还比较常见的就是老龄鼠背毛会变薄，呈现出灰色或者是棕色。这些外观在 B6/J老龄鼠里面是属于一个正常的老年特征，它与疾病的发生是没有关系的。

（2）体重

随着年龄的增长小鼠首先它的体重会随着年龄的增长而不断的增长，同时我们可以看到它数值也是变得不稳定，个体之间的差异也在变大。C57BL/6J老龄小鼠10月龄后体重会增加到32 克以上（小鼠来源、饲料也有可能造成小鼠体重增加），15月龄以后常规体重都会达到33克以上，18月龄老年雄鼠体重常规在32克-38克之间。老年雄鼠后期尽量不要合笼（老年鼠后期合笼一周内每天喷洒酒精，以小鼠体表湿透为原则），随机合笼可能会出现打架发炎等情况。雌鼠正常在八个月以后退役鼠合笼，正常雌鼠在体重在 23 克以上 ，雌鼠年龄超过 18 月-21 月龄以后体重常规都在29克以上，22月龄雌鼠体重一般都会超过 30克，有些甚至可以达到40克左右，雌雄小鼠年龄一般超过15月龄容易出现打架、舔毛、脱肛、白内障等。



（3）体脂、葡萄糖代谢率

另外身体组份的发生，比如它的体脂比会发生改变，从25- 76周这样一个范围。整体上，小鼠的身体脂肪含量是随着年龄的增长有一个明显的增长。而且这里面看到雌鼠和雄鼠，它的变化趋势也是略有不同的。雌鼠26- 52周是有一个快速增长，而雄鼠是前期有一个小幅的下降，随后是有一个快速的脂肪增长。还比如葡萄糖的代谢也会随着年龄的变化而发生一些变化。如果我们的研究中是会涉及到比如身体组份或者是葡萄糖的代谢，我们就会非常关注这些随着年龄因素而引发的变化，因为它有可能会影响我们实验的一个设计。



（4）C57BL/6J老龄鼠听力下降



5）老龄鼠CDT8+T增加

在老龄化的大脑组织中有明显增加的CD8+T细胞，CD8+T细胞会随衰老积累，损伤神经，导致认知和运动能力衰退。当CD8+T细胞数量减少、无法被激活或表达细胞毒性效应分子减少的时候，变老给大脑带来的损伤都明显地减小，衰老带来的运动能力减弱也有一定的恢复。

 

老年鼠和小鼠全组织驻留区室的光谱流式细胞术T细胞的表型变化

 

2、C57BL/6J老龄小鼠行为学特性

成年（2-6个月大）和老龄（18个月以上）动物之间存在许多与年龄相关的行为差异。在过去的二十年中，基因靶向技术的进步使我们能够在小鼠体内产生靶向的基因突变，这使研究人员增加了使用基因突变小鼠模型来研究大脑衰老与行为之间的关系的兴趣。尽管大量的研究将成年和老龄动物进行了比较，并且对突变模型的研究日益增加，但有关C57BL/6J背景鼠从成年到中年（约2-12个月大）的年龄相关行为变化的信息仍然相对较少。

3、C57BL/6J老龄鼠的临床表现

伴随衰老产生的除了一些我们所说的正常的表型，也会发生一些和疾病相关的表型。




（1）直肠脱出

小鼠由于直肠比较短，在衰老的过程中，因盆腔肌肉组织的萎缩，会导致直肠相对来说更容易脱出。目前针对于直肠脱出没有非常有效的治疗方法。轻症的时候可能它并不影响存活，但是情况严重的时候就有可能考虑要进行安乐死。

（2）眼部病变

相对来说，小鼠它的角膜面积更大，所以也更容易接触到一些异物，导致发炎。另外伴随着衰老的过程，泪腺萎缩，还有一些慢性炎症都会导致泪液的减少，角膜的过度损伤，之后就会呈现出眼球浑浊等病变的表型。

（3）脱毛和皮炎

和理毛或者社会社交行为导致的非疾病性脱毛还是有一些区别，这个理毛更多的时候是因为打斗或者是感染而引起的溃烂性皮炎，进而导致的脱毛。这时候根据实际情况，我们可能要进行一个分笼饲养，对小鼠修剪指甲或者是进行一些给药的处理，甚至在情况严重的时候可能需要考虑到是不是要进行安乐死。

（4）可触及的肿块

这种皮下或者是体内可触及的肿块，可能是伴随着是衰老过程中有肿l的，或者是一个囊肿的。产生过大的肿块将直接的影响就是会影响到小鼠的活动能力，进而也可能会对它的健康状况产生一些影响。

老龄小鼠良性退行性和炎性病变举例



三、老龄鼠表型测定方法



老龄鼠在疾病研究中的应用

C57BL/6J 老年小鼠的研究应用包括免疫学、寿命干预措施和生物标志物研究。C57BL/6J 是应用较广泛的近交系，也是初个进行基因组测序的菌株。C57BL/6J 小鼠对听力源性疾病发作具有抗性，骨密度相对较低，并发展为与年龄相关的听力损失，它们还容易患上饮食引起的肥胖、二型糖尿病和动脉粥样硬化，还经常被用于与神经退行性疾病和骨密度相关的研究。总的来说， C57BL/6J 小鼠繁殖良好，长寿，对疾病的敏感性较低。与BALB/c和DBA/2J相比，C57BL/6J小鼠的原始造血干细胞则表现出明显的衰老延迟性。

 覆盖寿命(lifespan)和健康期(health-span)的基础生物学研究；

 免疫学等研究；

 饮食、运动、心血管、内分泌和代谢等疾病研究；

 学习、记忆、认知、睡眠和神经退行性疾病研究；

 年龄相关的视力、听力障碍研究；

 骨骼、肌肉、身体组成相关研究；




老龄鼠应用研究

① 健康生命周期的基础生物学研究

② 骨质、肌肉、身体组成相关研究

③ 饮食、运动、认知与行为研究

④ 心血管、内分泌、代谢等疾病研究

⑤ 免疫学、神经退行性疾病研究

⑥ 年龄相关的视力、听力障碍研究

C57BL/6J用于广泛的研究领域。对放射物质耐受力中等，补体活性高，较易诱发免疫耐受性；对结核杆菌敏感；对鼠痘病毒有一定抵抗力。干扰素产量较高，对百日咳组织胺易感因子敏感，嗜酒精性高；肾上腺素类脂质浓度低。常被认作“标准”的近交系，为许多基因编辑小鼠提供遗传背景。

除此之外，C57BL/6J 对听力源性疾病发作具有抗性，骨密度相对较低，并发展为与年龄相关的听力损失，它们还容易患上饮食引起的肥胖、二型糖尿病和动脉粥样硬化，还经常被用于与神经退行性疾病和骨密度相关的研究。

老龄鼠模型数据

对老龄鼠进行系统性的研究，建立一套新的、更接近疾病自然发生过程的老龄鼠自发疾病模型和应用方法，助力新药研发的进程，提高新药研发临床转化率。

1、年轻和老龄C57BL/6N小鼠血浆和尿液生化变化

2、衰老对DC诱导的NK细胞活化的影响

 



NK细胞的体内活化。Poly I:C分别注射于年轻和老龄小鼠；24h后，检测CD69在血(A)和脾(B) 中DCs和NKs上的表达。在老龄小鼠中，注射poly I:C后，DCs和NKs的CD69阳性率显著降低。

 



 

体内活化的NKs上IFN-γ和颗粒酶的表达。Poly I:C分别注射于年轻和老龄小鼠；24h后，检测颗粒酶B和IFN-γ在血(A)和脾(B)的DCs和NKs上的表达。在老龄小鼠中，注射poly I:C后，DCs和NKs颗粒酶b阳性率显著降低。老龄小鼠的DCs和NKs中含有IFN-γ的比例较年轻小鼠降低，但差异无统计学意义。

3、抗PD-1抗体对小鼠MC38的抗肿liu作用