银屑病小鼠大鼠动物模型购买销售价格优惠，保质保量

银屑病是常见的慢性复发性炎症性疾病,目前病因及发病机制不完全明确。银屑病小鼠模型的构建对寻找银屑病病因及探索新型治疗方法有着关键作用。

银屑病是一种具有多基因遗传特性的疾病，发病机制尚不完全清楚，现有研究认为，它与感染、内分泌机能障碍、免疫功能紊乱、酶的改变及遗传因素有关。其临床特征是不同部位皮肤反复出现红斑、丘疹、斑丘疹，具同形反应、奥斯皮茨征(Auspitz sign)和薄膜现象。

1 自发性动物模型

近来有几例发生于灵长类、犬和猪的银屑病样皮炎的报道，但这些自然出现的病例十分罕见，显然不能用来做大量深入的科学研究。如通过遗传育种，将自发性疾病保留下来，并培育成具有特定遗传性状的突变品系，将十分有利于科学研究。

1.缺皮脂(asebia, ab/ab)突变鼠  此鼠表现为皮脂腺发育不良、皮肤轻度角化过度和真皮肥大细胞数量增加。其表皮细胞慢性增生状态可能是由真皮肥大细胞释放的一些炎性介质所引起。Naukkarinen等认为，银屑病皮肤中的肥大细胞和神经肽P物质通过释放炎性介质，在银屑病皮肤损害的发生、发展和维持上起一定作用，因此在asebia小鼠上做一些肥大细胞、神经肽P物质、皮肤敏感神经以及与银屑病关系的研究是很有必要的。

2.鱼鳞状皮肤(ichthyosis, ic/ic)突变鼠  此鼠表现为毛稀疏，皮肤呈鳞状角化过度，与银屑病相似。近来 Sundberg指出，其皮肤角化过度与炎性反应无关，所以不适宜做表皮和炎性细胞相互作用的研究。

3.无毛(hairless, hr/hr)突变鼠  此鼠表现为先天性毛囊畸形、无毛，与人类脱发有些相似。无毛小鼠常被用来做皮肤吸收试验，也常被用于评价抗银屑病药物的效果(通过测定药物局部应用后，诱发形成的表皮过度增生变为正常皮肤所需的时间来确定)。

4.“鳞片状皮肤”(flaky skin, fsn/fsn)突变鼠  此鼠是美国Jackson实验室1985年新发现的、一种自发常染色体隐性基因突变品系小鼠，fsn突变基因主要影响皮肤和造血系统，该小鼠初生时除低色素性贫血外，其他表现均正常，不久全身或局部出现鳞状灰白色斑块，其组织学表现为显著棘层肥厚、角化过度伴灶性角化不全、角层下脓疱、真皮毛细血管扩张和以淋巴细胞为主的多种炎性细胞弥漫浸润。另外，其表皮增生活跃，通过角层剥脱易出现同形反应。因此，这种小鼠的皮肤无论形态学还是组织学特点均与人类银屑病病变极为相似，目前被认为是较好的银屑病动物模型。上述突变品系小鼠的皮肤改变是在自然情况下发生的，尤其是fsn突变小鼠，其皮肤改变与人类银屑病的发生、发展十分相似，所以fsn突变小鼠比诱发性动物模型更有价值，这些突变品系小鼠可用于银屑病的分子遗传学、发病机制、病理生理学及药物筛选方面的实验研究。

2 诱发性动物模型

使用多种方法如对动物进行紫外线照射、用化学刺激剂外涂、角层剥脱及损伤愈合等制作表皮过度增殖的模型。

(1)复制方法  实验豚鼠双耳背皮肤均匀涂抹心得安乳剂(50g/L)，3次/d，连续4周。

(2)模型特点  用药4周后可见耳背皮肤组织不同程度的棘层肥厚、表皮突延伸呈棒状、真皮乳头上伸杵状变及毛细血管扩张，广泛或局灶性角化不全，颗粒层变薄或消失。

(3)比较医学  人类银屑病的组织病理学特征是角质形成细胞过度增生、炎症细胞聚集和真皮乳头部血管增生，从而出现角化过度、角化不全、颗粒层消失、棘细胞层增厚、表皮突延伸呈棒状、真皮乳头上伸呈杵状改变。在豚鼠耳背皮肤涂抹心得安乳剂所引发的组织病理学改变与人类疾病比较接近，所以该模型具有可行性和可重复性。虽然上述方法确实能引起动物耳背皮肤表皮增生加快，但这仅是对表皮损伤的一种迟发反应，持续时间亦短。皮损并非是刺激性皮炎，而是心得安特有的药理作用，系由心得安阻断了角质形成(KC)细胞的β-肾上腺素能受体，导致细胞内cAMP水平下降所致。有研究者曾用缺乏必需脂肪酸的饲料喂养大鼠，大鼠皮肤可逐渐出现角化过度、棘层肥厚，基底细胞有丝分裂显著加快、DNA合成增加等变化。这种大鼠的皮肤表皮细胞呈慢性增生状态，与前述诱发的急性表皮增生相比，显得与银屑病更为相似。

3 裸鼠－皮损移植模型

20世纪70年代，国外即有研究报道，首次成功地将银屑病患者皮肤移植于裸鼠，并存活了11周之久。移植后6周，银屑病受累皮肤植片中4/6保持了棘层肥厚，3/6保持了角化不全，裸鼠上银屑病受累皮肤的3H DNA标记指数仍显著高于正常人皮肤。因此，该研究认为，裸鼠能维持移自于人体的银屑病病变，可以在裸鼠活体上进行银屑病研究。以后又有研究则报告仅有40％的银屑病受累皮肤移植裸鼠6周后，保持了棘层肥厚和表皮突杵状变，且银屑病的另一重要特点，即消失的颗粒层仅在移植后5d重新出现，角化不全也可随之缓慢消失。另外，银屑病受累和未受累皮肤移植成活后不久其外观形态上不再有差别，因此目前裸鼠移植模型是否合理尚有疑义。尽管大多数银屑病特征在移植后不能长久维持，裸鼠仍不失为银屑病活体研究、人体正常皮肤与银屑病皮肤表皮细胞动力学研究以及银屑病药物筛选和毒理学研究的合适的实验材料，是银屑病短期、良好的“体内培养”模型，可用此作临床前实验性治疗研究。有意义的是，裸鼠提供了一个缺乏人体所特有的体液因子，而又能维持有活力、有功能的皮肤所必需的生物学支持系统，对银屑病的病因学研究非常适用。

另外，雌激素周期中小鼠阴道上皮增生活跃、细胞转换加快，能模拟银屑病表皮增生过快的特点。鼠尾鳞片因表皮正常角化缺乏颗粒层，故可模拟银屑病角化不全的特点。药物如能抑制小鼠阴道上皮有丝分裂和促进鼠尾颗粒层形成，则可能具有抗银屑病作用，这种筛选抗银屑病药物的方法近来国内外仍在采用。

近年来已有关于皮肤表现为角化过度伴炎性反应转基因动物的研究报道，但这种转基因动物的皮肤损伤和银屑病病变是否一致还有待进一步评价。一旦银屑病的致病基因被确定和克隆，人们就可通过转基因复制接近患者临床状态的动物模型，并可通过同源重组技术置换人胚胎干细胞中的异常基因，最终实现银屑病的基因治疗，其前景是十分诱人的。

4 银屑病转基因动物模型

(1)复制方法

1)转基因表达双调蛋白的银屑病动物模型  双调蛋白是表皮生长因子(EGF)家族中的成员之一，也称为角质形成细胞(KC)衍生的生长因子，与此相类似的还有结合肝素的 EGF样生长因子(HB2EGF)。正常人上皮组织只表达很低水平的双调蛋白。银屑病表皮组织高表达双调蛋白基因。为了了解双调蛋白的异常表达对银屑病皮损发展的影响， Cook等用转基因(K142ARGE)编码的人类角蛋白K14启动子携带双调蛋白基因建立了转基因鼠模型。

2)转基因表达骨形态发生蛋白-6的银屑病动物模型  骨形态发生蛋白-6(BMP-6)在结构和功能方面与转化生长因子-β(TGF-β)相似，属于TGF-β家族成员之一。BMP-6与靶细胞上的受体结合，产生各种生物学活性。表皮细胞可表达BMP-6，其合成在表皮毛囊间基底上KC有丝分裂后终末分化时标志性角蛋白K1和K10表达前进行，仅在体外显示可抑制KC的增生，它的功能可能是引发终末分化，干扰表皮内环境的自稳状态。为了分析BMP-6在体内对表皮细胞增生和分化的调控，评价TGF-β相关的分子在银屑病病因中的作用，Blessing等使用角蛋白10(K10)作为启动子携带BMP-6基因导入鼠体内，建立了在表皮毛囊间基底上层表达BMP-6的鼠模型。

3)转基因表达整合素的银屑病动物模型  整合素家族是一组细胞表面糖蛋白受体，其配体为细胞外基质成分。银屑病的发病可能与整合素异常有关。正常情况下表皮基底层表达整合素，但在创伤愈合时及银屑病患者在表皮基底上层表达整合素，这与KC的过度增生和异常终末分化有关联。为了研究基底上层整合素表达对表皮内环境异常影响的因果关系，Carroll等使用人类的套膜蛋白引导整合素在小鼠的表皮基底上层表达，建立了转基因表达整合素的小鼠模型。

4)转基因表达白细胞介素-1受体(1型)鼠  诱发银屑病样皮肤改变白细胞介素-1(IL-1)是由多种细胞产生的，有多方面生物学功能的细胞因子，在调节免疫应答和炎症反应中有重要作用。KC不仅可以产生有生物活性的IL-1，而且通过不同的方式对IL-1产生反应且加工次级细胞因子如 IL-6和粒系巨噬系-集落刺激因子(GM2CSF)，KC与IL-1的相互作用是通过KC表面的IL-1RⅠ而完成的。为了证实 IL-1在表皮的炎症反应中所起的作用，Groves等用人类角蛋白K14基因引导靶基因IL-1RⅠ在IR10鼠的基底层KC上过量表达，建立了转基因表达白介素-1受体(Ⅰ型)鼠。

(2)模型特点

1)转基因表达双调蛋白的银屑病动物模型  该模型显示，双调蛋白基因在基底层KC表达，与银屑病样皮肤表型有关联。携带双调蛋白基因鼠寿命缩短，皮肤有明显的红斑、鳞屑伴脱发，偶有乳头瘤样表皮生长。组织学检查显示，大面积的显著角化过度、局灶性的角化不良、棘层肥厚、真表皮淋巴细胞和中性粒细胞浸润及真皮乳头部血管扩张。研究认为，KC内的EGF受体配体系统促发银屑病的炎症形成，并认为表皮内的双调蛋白基因异常表达对银屑病皮损的发展和蔓延起关键性的作用。转基因表达双调蛋白诱导出鼠的银屑病病理改变，可见EGF受体配体系统在银屑病发病中的作用，如果阻断双调蛋白与受体的结合，抑制EGF受体的酶活性(酪氨酸酶抑制剂)，或干扰维持表皮细胞增生的信号转导级联反应，均可达到临床上治疗银屑病的目的。

2)转基因表达骨形态发生蛋白-6的银屑病动物模型  该模型显示了与人类银屑病特征完全一致的表现：角化不全、整合素及角蛋白的异常表达、甲异常、易脆的鳞屑、真皮广泛的毛细血管形成及炎症浸润似芒罗微脓肿(Munro microabscess)。而且进一步的研究发现，转基因鼠皮肤表型的改变是由于表皮表达BMP-6的直接作用，真皮的炎症细胞浸润继发于KC活化产生的细胞因子和生长因子的作用。

3)转基因表达整合素的银屑病动物模型  表达β1或β1与a2及a5结合的整合素的鼠表皮过度增生、KC分化异常和皮肤炎症形成，与人类银屑病的皮肤病理相同。 Romero等亦从转基因表达整合素的鼠模型KC培养中发现基底上层表达整合素对KC的黏附、增生及终末分化起一定的作用。转基因表达整合素的鼠模型研究也表明，整合素表达异常是引发银屑病的原因而不是结果，且与生长因子有关。特异性的生长因子能在时间和空间上调节KC表达整合素的类型及扰乱生长因子信号通路和整合素的表达，因而导致了表皮的异常。

4)转基因表达白细胞介素-1受体(Ⅱ型)鼠  转基因表达IL-1RⅠ的鼠对外源性IL-1反应加剧，引发了皮肤炎症和表皮增生；且继发Gro-a和GM-CSF的产生。为了进一步验证IL-1的直接炎症反应，他们又用LR10鼠与已知在基底层KC上过量表达17-kD IL-1a的转基因鼠杂交。结果诱发了第二代转基因鼠自发性皮炎，组织学和肉眼观察均与双亲代不同，继发性细胞因子的产生更强烈，这些病理变化与人类银屑病很相似。

(3)比较医学  虽然以上转基因动物模型均诱导出了银屑病的皮肤病理表型，但它们只是从一个侧面反映了银屑病的病因，尚不能全面理解银屑病的复杂因素，最理想的动物模型是综合体现银屑病多基因发病的协同作用。不过，随着转基因动物模型研究的深入，相信银屑病的候选致病基因一定会被确定和克隆，最终可对银屑病进行基因治疗。

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