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【作者】 聂伟 张永祥
【关键词】快速老化小鼠 衰老 动物模型
【出版日期】2000-04-25
【摘要】快速老化小鼠 (Senescenceacceleratedmouse,SAM)分为快速老化亚系 (Senescenceacceleratedmouse/ prone,SAMP)及抗快速老化亚系 (Senescenceacceleratedmouse/re sistance ,SAMR)。由日本京都大学首次培育成功 ,目前共有12个亚系 ,不同亚系具有不同的病理表现型 ,其中许多具有与人类衰老相似的病理学特征。人类许多老年性疾病如肺泡扩张、骨质疏松、骨关节疾病、学习记忆功能障碍、情感紊乱 (抑郁 )、白内障、听觉障碍、脑萎缩、免疫缺陷等在SAMP不同亚系上均有不同程度的体现 ,而SAMR亚系的各项生理指标及生存期限与正常动物相似。因此 ,SAM (SAMP、SAMR)为探讨衰老及衰老相关疾病的发生机制 ,评价药效及其作用机制提供了良好的动物模型。
【刊名】中国药理学通报
1 概述1999 0 6 2 8收稿 ,1999 0 8 2 6修回 国家“九五”攀登计划预选项目及国家自然科学基金重点项目 ,Ｎｏ3 983 0 45 0
作者简介 :聂 伟 ,女 ,2 8岁 ,博士生 ;张永祥 ,男 ,40岁 ,研究员 ,博士生导师 ,军事医学科学院毒物药物研究所副所长196 8年 ,美国 (ＢａｒＨａｒｂｅｒＭＥ)Ｊａｃｋｓｏｎ实验室赠送给日本京都 (Ｋｙｏｔｏ)大学几对ＡＫＲ/Ｊ系小鼠。在繁殖饲养过程中 ,Ｔａｋｅｄａ等人发现有几窝小鼠表现有程度不同的脱毛、皮肤粗糙、白内障、行为障碍及生存期缩短等现象 ,具有遗传倾向。 1975年 ,他们精心挑选了 5窝表现明显衰老的ＡＫＲ/Ｊ小鼠作为Ｐ系祖先 ,表现有正常衰老过程的小鼠作为Ｒ系祖先。选择Ｐ系、Ｒ系的主要标准是以老化度评分 (在8ｍｏｎ龄时衰老程度 )、生存期限及与衰老相关疾病的病理学改变为依据。根据生存曲线 (Ｇｏｍｐｅｒｔｚｉａｎｆｕｎｃｔｉｏｎ)及老化度评分标准得出Ｐ系小鼠的衰老特征为快速老化[1] 。因此 ,Ｐ系称为快速老化小鼠(Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｍｏｕｓｅ/ｐｒｏｎｅ ,ＳＡＭＰ) ,Ｒ系称为抗快速老化小鼠 (Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｍｏｕｓｅ/ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ,ＳＡＭＲ)。
第 1篇文章发表在 1981年ＭｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＡｇｉｎｇａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ(ＴａｋｅｄａＴｅｔａｌ)。在繁殖过程中 ,每一亚系中的每只小鼠都进行了注册、编号。目前共有 12个亚系 ,ＳＡＭＰ系包括Ｐ 1、2、3、6、7、8、9、10、11,ＳＡＭＲ包括Ｒ 1、4、5。现统称ＳＡＭＰ和ＳＡＭＲ系为快速老化小鼠 (Ｓｅｎｅｓ ｃｅｎｃｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｍｏｕｓｅ ,ＳＡＭ )。 8ｍｏｎ龄时ＳＡＭＰ的老化度评分为 7 97,为ＳＡＭＲ的 2倍 (3 94 ) [2 ] 。
ＳＡＭ属近交系小鼠 ,增龄过程中出现许多与衰老相关的功能紊乱 ,如免疫功能紊乱 ,肺泡扩张 ,听力损伤 ,退行性骨关节炎 ,骨质疏松 ,伴有或不伴有脑萎缩的学习记忆功能障碍等。近年研究发现 ,其许多病理学特征与人类衰老时的病理学特征非常相似(病理表现见表 1) [2 ] 。
Ｔａｂ 1 ＰａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓｉｎＳＡＭｍｉｃｅＳｔｒａｉｎｓ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓＳＡＭＰＳＡＭＰ1Ｓｅｎｉｌｅａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ ,ｃｏｎｔｒａｃｔｅｄｋｉｄｎｅｙ ,ｉｍｐａｉｒｅｄｉｍｍｕｎｅｒｅ ｓｐｏｎｓｅ ,ｈｙｐｅｒｉｎｆｌａｔｉｏｎｏｆｌｕｎｇｓ ,ｈｅａｒｉｎｇｉｍｐａｉｒｍｅｎｔＳＡＭＰ2Ｓｅｎｉｌｅａｎｄｓｅｃｏｎｄａｙａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ,ｃｏｎｔｒａｃｔｅｄｋｉｄｎｅｙ ,ｉｍ ｐａｉｒｅｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅＳＡＭＰ3ＤｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｔｅｍｐｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒｊｏｉｎｔｄｉｓｅａｓｅＳＡＭＰ6Ｓｅｎｉｌｅｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ ,ｓｅｃｏｎｄａｒｙａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓＳＡＭＰ7Ｔｈｙｍｉｃｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａ ,ｓｅｃｏｎｄａｒｙａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓＳＡＭＰ8Ｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙ ,ｅｍｏｔｉｏｎａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ(ｒｅ ｄｕｃｅｄａｎｘｉｅｔｙ ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒ) ,ｉｍｐａｉｒｅｄｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅＳＡＭＰ9Ｃａｔａｒａｃｔ,ｔｈｙｍｉｃｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｙｍｐｈｏｍａ,ｓｅｎｉｌｅａｍｙｌｏｉｄｏ ｓｉｓＳＡＭＰ10Ｂｒａｉｎａｔｒｏｐｈｙ ,ｄｅｆｉｃｉｔｓｉｎｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙ ,ｅｍｏｔｉｏｎａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ(ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｂｅｈａｖｉｏｒ) ,ｃｏｎｔｒａｃｔｅｄｋｉｄｎｅｙ ,ｓｅｎｉｌｅａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓＳＡＭＰ11Ｃｏｎｔｒａｃｔｅｄｋｉｄｎｅｙ ,ｓｅｎｉｌｅａｎｙｌｏｉｄｏｓｉｓＳＡＭＲＳＡＭＲ1Ｎｏｎｔｈｙｍｉｃｌｙｍｐｈｏｍａ ,ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃｓａｒｃｏｍａ ,ｏｖａｒｉａｎｃｙｓｔＳＡＭＲ4Ｎｏｎｔｈｙｍｉｃｌｙｍｐｈｏｍａ ,ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｉｃｓａｒｃｏｍａＳＡＭＲ5Ｃｏｌｉｔｉｓ
2 ＳＡＭ的特征
2 1 ＳＡＭＲ ＳＡＭＲ作为抗快速老化亚系 ,其各项生理指标及平均生存期限均与正常动物相似 ,因此目前在大量研究中以ＳＡＭＲ 1作为ＳＡＭＰ系的正常对照。
2 2 ＳＡＭＰ
2 2 1 ＳＡＭＰ
12 2 1 1 免疫功能低下 免疫功能低下为ＳＡＭＰ1的特征性病理改变 ,且常常发生在与衰老相关的各种病理改变之前。 2ｍｏｎ龄时ＳＡＭＰ 1对绵羊红细胞 (ＳＲＢＣ)诱导的体内脾细胞抗体生成反应(ＰＦＣ)能力与同月龄ＳＡＭＲ 1相比明显下降 ,欲使ＰＦＣ生成能力达到对照组水平 ,所需抗原量为对照组的 4～ 10倍[3] 。如果将新生ＳＡＭＰ 1胸腺Ｔ细胞注射给 2ｍｏｎＳＡＭＰ 1,可恢复其抗体生成反应。进一步研究发现 ,用ＳＲＢＣ致敏无Ｔ细胞的ＡＫＲ小鼠 ,4ｄ后将其脾脏细胞与ＳＲＢＣ致敏ＡＫＲ或ＳＡＭＰ 1脾脏Ｔ细胞 (ＡＫＲ与ＳＡＭＰ 1Ｔ细胞数量相同 )混合 ,共同孵育 4ｄ ,其结果显示 ,ＳＡＭＰ 1组抗体生成反应能力显著低于ＡＫＲ组。以上结果表明ＳＡＭＰ 1不仅ＣＤ4 阳性细胞数目减少 ,而且功能降低。另有报道 ,2、8ｍｏｎ龄ＳＡＭＰ 1及ＢＡＬＢ/Ｃ小鼠脾细胞分别与细菌脂多糖 (ＬＰＳ)孵育。结果表明 ,2ｍｏｎ龄ＳＡＭＰ 1Ｂ细胞增殖反应与同龄ＢＡＬＢ/Ｃ相近 ,而 8ｍｏｎ龄ＳＡＭＰ 1的Ｂ细胞增殖能力明显低于 2ｍｏｎ龄ＳＡＭＰ 1,ＢＡＬＢ/Ｃ小鼠 2ｍｏｎ龄与 8ｍｏｎ龄的Ｂ细胞增殖无差异。用ＥＬＩＳＡ检测ＬＰＳ诱导的Ｂ细胞分泌Ｉｇ能力 ,得到与上述相似结果。在免疫应答中 ,ＴＨ 与抗原提呈细胞 (ＡＰＣＳ)相互作用是必不可少的 ,其中细胞表面ＭＨＣ Ⅱ类及细胞间粘附分子 (ＩＣＡＭ 1)发挥了重要作用。 8ｍｏｎ龄ＳＡＭＰ 1Ｂ细胞及树突状细胞 (ＤＣ)的ＭＨＣ Ⅱ和ＩＣＡＭ 1分子表达比 2ｍｏｎ龄ＳＡＭＰ 1明显降低 ,而ＡＫＲ小鼠在增龄过程中上述指标无明显变化[4 ] 。ＳＡＭＰ 1免疫功能低下与免疫应答过程中的多个环节有关 ,早期 (2ｍｏｎ龄 )主要与ＣＤ4 阳性细胞数目及功能降低有关 ,随着增龄继而出现Ｂ细胞、ＭＨＣ Ⅱ、ＩＣＡＭ 1等的功能改变。
2 2 1 2 其他 ＳＡＭＰ 1、ＳＡＭＲ 1在增龄过程中均可表现有听力下降甚至丧失 ,ＳＡＭＰ 1听力丧失早于ＳＡＭＲ 1,且高频听力丧失早于低、中频。形态学研究发现 ,增龄过程中耳蜗内外层毛细胞、螺旋神经节丢失 ,条纹萎缩 ,此改变与人类衰老时耳蜗形态学改变相似[5] 。以上表明 ,ＳＡＭＰ 1在增龄过程中可出现多种与衰老相关的功能紊乱 ,其中免疫功能低下是其特征性病理改变。因此 ,ＳＡＭＰ 1不仅可作为研究与免疫功能低下相关疾病的动物模型 ,而且还可作为研究老年性耳聋的动物模型。
2 2 2 ＳＡＭＰ 2 ＳＡＭＰ 2以肺部发生病理学改变为特征。 6ｍｏｎ龄ＳＡＭＰ 2与同月龄ＳＡＭＲ 1相比肺泡容积增大 ,压积曲线左移 ,且随增龄而加重。ＳＡＭＰ 2 (3、6ｍｏｎ龄 )吸入烟雾 5ｗｋ ,与同月龄ＳＡＭＲ 1相比还原性谷胱甘肽 (ＧＳＨ) /氧化型谷胱甘肽 (ＧＳＳＧ)比例降低 ,肺泡炎性细胞聚集 ,肺泡壁弹性下降[6 ] 。上述改变与人类衰老时肺的形态、功能变化相似 ,表明ＳＡＭＰ 2可作为研究衰老、烟雾对肺形态、功能影响的动物模型。
2 2 3 ＳＡＭＰ 3 在增龄过程中ＳＡＭ所有亚系小鼠均可出现颞下颌关节退行性疾病 (ＤＪＤ) ,此疾病最先表现为关节软骨的改变 ,如踝表面变得粗糙 ,出现裂隙及受到侵蚀等。根据ＳＡＭＰ和ＳＡＭＲ系发病月龄可分为 :早发型 (ＳＡＭＰ 3)、中间型 (ＳＡＭＰ 1、2、7、8)和晚发型 (ＳＡＭＲ 1和ＳＡＭＰ 6 )。ＳＡＭＰ系发病月龄明显早于ＳＡＭＲ系 ,其中ＳＡＭＰ 3发病月龄最早 ,且发病率最高 ,随增龄而加重 (7～ 9ｍｏｎ龄时发病率为 50 % ,12ｍｏｎ龄时为 10 0 % ) [7] 。因此 ,ＳＡＭＰ 3可作为研究与年龄相关性关节退行性疾病的动物模型。
2 2 4 ＳＡＭＰ 6 ＳＡＭＰ 6为已建立的早发性、进行性骨质稀少及骨质疏松动物模型 ,其主要表现为成骨细胞缺陷。 1ｍｏｎ龄时ＳＡＭＰ 6骨髓中成骨祖细胞含量及骨形成速率与同月龄ＳＡＭＲ 1无差别 ,3～ 4ｍｏｎ龄时ＳＡＭＰ 6成骨细胞含量仅为 1ｍｏｎ龄的 1/ 4 ,同时伴有骨形成速率及骨密度降低 ,脂肪细胞、髓样祖细胞及ＩＬ 6生成明显增多[8] 。
2 2 5 ＳＡＭＰ 8 ＳＡＭＰ 8主要以学习记忆功能呈增龄性加速衰退 ,中枢神经系统如皮层、海马等部位发生病理学改变为主。文献报道[9] ,ＳＡＭＰ 8在 2ｍｏｎ龄就开始出现学习记忆功能衰退 ,并随增龄而加重 ,表现为被动回避 (Ｓｔｅｐｄｏｗｎ ,ｓｔｅｐｔｈｏｕｇｈｔｅｓｔ)及主动回避反应 (Ｓｈｕｔｔｌｅｂｏｘｔｅｓｔ)和空间学习记忆(Ｗａｔｅｒ ｍａｚｅｔｅｓｔ)能力下降 ,而对照组ＳＡＭＲ 1无变化。此外 ,ＳＡＭＰ 8在增龄过程中还可出现昼夜节律紊乱、情感障碍等改变[10 ] 。ＳＡＭＰ 8增龄过程中出现的学习记忆功能障碍和昼夜节律紊乱等可能与以下几个方面有关。
2 2 5 1 脑内 β淀粉样蛋白 (Ａβ)沉积 ＳＡＭＰ 8在增龄过程中脑内有大量Ａβ沉积。Ｎｏｒｔｈｅｒｎ杂交法检测表明 ,β淀粉样蛋白前体 (ＡＰＰ)ｍＲＮＡ表达水平无明显变化 ,而ＡＳＰＣ末端产物明显增多。表明ＳＡＭＰ 8脑内Ａβ沉积与ＡＰＰ分泌代谢机制发生改变有关。
2 2 5 2 脑内相关神经递质及酶活性的改变 ＳＡＭＰ 8在增龄过程中出现的学习记忆功能障碍与脑内相应神经递质改变密切相关 ,如大脑皮层和海马部位乙酰胆碱 (Ａｃｈ)、去甲肾上腺素 (ＮＥ)、多巴胺(ＤＡ)降低及阿片肽、γ 氨基丁酸 (ＧＡＢＡ)升高 ,5 羟色胺 (5 ＨＴ)表现为先升高后降低等[11] 。分别给予氢溴酸槟榔碱 (Ｍ受体激动剂 )、他克林 (胆碱酯酶抑制剂 )、盐酸米安色林 (5 ＨＴ受体拮抗剂 )、ＤＡ摄取抑制剂、盐酸纳洛酮 (阿片受体拮抗剂 )、盐酸印防己毒素 (ＧＡＢＡ拮抗剂 )均可明显改善ＳＡＭＰ 8的学习记忆功能障碍 ,且随月龄增高所需剂量发生明显改变。他克林、氢溴酸槟榔碱、印防己毒素所需剂量逐渐加大 ,而盐酸米安色林剂量明显降低。兴奋性氨基酸具有神经毒作用 ,其在脑内局部聚集可引起神经元变性。ＳＡＭＰ 8大脑皮层和海马谷氨酸及谷氨酰胺代谢紊乱 ,多种因素 (包括高钾 50ｍｏｌ·Ｌ- 1ＫＣｌ)可促使胞浆内谷氨酸和谷氨酰胺从突触前释放增多 ,而天门冬氨酸 (Ａｓｐ)、丙氨酸 (Ａｌａ)含量下降 ,这可能与转氨酶活性升高及谷氨酸脱氢酶活性降低 ,从而使α 酮戊二酸到谷氨酸的反应占优势有关[12 ] 。患有桥脑、小脑萎缩的病人有谷氨酸脱氢酶缺乏 ,其胞浆中谷氨酸含量明显高于正常人。长时程增强效应 (ＬＴＰ)是衡量神经突触可塑性的重要指标 ,被认为是学习记忆的细胞学基础。一氧化氮 (ＮＯ)、蛋白激酶Ｃ(ＰＫＣ)与ＬＴＰ密切相关。ＳＡＭＰ 8的ＬＴＰ降低与大脑皮层和海马一氧化氮合成酶 (ＮＯＳ)及ＰＫＣ活性下降有关。神经营养因子包括神经生长因子 (ＮＧＦ)、脑源性神经营养因子 (ＢＤＮＦ)、神经营养因子 3、4、5(ＮＦ 3、4、5) ,它们对神经元的生长、发育与维持起重要作用。ＡＤ病人海马ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＦ 3ｍＲＮＡ表达明显下降。Ｋａｉｓｈｏ等[13] 采用Ｎｏｒｔｈｅｒｎ杂交法观察了ＳＡＭＰ 8(1、4、4 0ｍｏｎ龄 )脑内ＢＤＮＦ、ＮＧＦ、ＮＦ 3ｍＲＮＡ表达水平的变化。在大脑皮层ＮＦ 3ｍＲＮＡ表达高于同龄ＳＡＭＲ 1,尤其以 4 0ｗｋ龄时最为显著 ,这可能是由于衰老时神经元退行性变增加了星形细胞的增生。而中脑、海马ＣＡ 1、ＣＡ 2的ＮＦ 3ｍＲＮＡ表达水平明显低于同龄ＳＡＭＲ 1,ＢＤ ＮＦｍＲＮＡ表达水平与同龄ＳＡＭＲ 1无差别。当衰老、脑内局部缺血或神经元发生病理性改变时 ,组织蛋白酶Ｅ(ＣＥ)、Ｄ(ＣＤ)在脑内大量堆积。在增龄过程中ＳＡＭＰ 8脑内ＣＥ、ＣＤ含量明显升高。Ａｍａｎｏ等[14 ] 报道 1ｗｋ龄时ＳＡＭＰ 8脑干内检测不到ＣＥ ,2ｍｏｎ龄时ＣＥ含量明显增多 ,而ＳＡＭＲ 1在6ｍｏｎ龄时仍检测不到ＣＥ。免疫组化结果表明 ,ＣＥ主要聚集在反应性小胶质细胞内 ,这些小胶质细胞主要存在于脑干的海绵状变性区域。反应性小胶质细胞的增生与聚集形式与ＳＡＭＰ 8脑内海绵状变性的发生发展相一致。ＣＥ在反应性小胶质细胞中的作用不仅与其吞噬功能有关 ,参与细胞内外蛋白质降解 ,而且还可促进反应性小胶质细胞表面ＭＨＣ Ⅱ分子的表达。ＣＤ几乎存在于ＳＡＭＰ 8脑内所有神经元内 ,2ｍｏｎ龄时ＣＤ在脑内海绵状变性区域的反应性星形细胞及部分反应性小胶质细胞内显著增多。ＣＤ为溶酶体酶 ,具有降解微管相关蛋白及髓磷脂鞘蛋白的作用。表明脑内ＣＤ水平升高与ＳＡＭＰ 8海绵状变性区域的树突变性及轴突脱髓鞘有关。ＡＤ患者脑内老年斑中ＣＤ含量异常升高。以上表明 ,ＳＡＭＰ 8增龄过程中脑内ＣＤ、ＣＥ含量升高与脑内神经元变性、学习记忆功能障碍有关。下丘脑视交叉上核 (ＳＣＮ)为调节生理行为节律变化的 2 4ｈ起搏器 ,光信息从视网膜通过下丘脑通路传递到ＳＣＮ ,其中许多与学习记忆密切相关的神经递质在光信息传递中起重要作用。Ｋａｒａｓａｗａ等[15] 报道 ,ＳＡＭＰ 8增龄过程中黑质ＤＡ能神经元及蓝斑核ＮＥ能神经元有退行性改变 ,海马内单胺氧化酶含量明显升高 ,常以团块形式聚集在一起。表明ＳＡＭＰ 8增龄过程中出现的 2 4ｈ昼夜节律紊乱与单胺能神经递质缺陷有关。
2 2 5 3 脑内氧化应激 文献报道在ＳＡＭＰ 8脑内出现病理学改变之前 ,大脑皮层已发生氧化应激。1～ 2ｍｏｎ龄时大脑皮层内脂质过氧化物 (ＬＰＯ) ,过氧化氢 (Ｈ2 Ｏ2 ) ,蛋白质羰基含量与同龄ＳＡＭＲ 1相比明显升高 ,过氧化氢酶活性下降 75% ,而超氧化物歧化酶 (ＳＯＤ)及谷胱甘肽过氧化物酶活性无变化。酰基辅酶Ａ (ａｃｙｌ ＣｏＡ)氧化酶 (一种能产生Ｈ2 Ｏ2 的微粒体过氧化物酶 )活性在大脑皮层内升高1 6倍。氧化应激产生的自由基可引起线粒体内ＤＮＡ、蛋白质和脂质的氧化损伤 ,线粒体呼吸速率下降 ,产生的ＡＴＰ不足以维持细胞正常代谢 ,线粒体内钙的主动摄取亦明显下降[16 ] 。以上提示与氧化应激相关的酶的活性及线粒体功能改变是ＳＡＭＰ8脑内较早发生的异常改变 ,是其脑内发生病理学改变的原因之一 ,与ＳＡＭＰ 8学习记忆功能障碍具有密切关系。
2 2 5 4 脑内葡萄糖代谢障碍 葡萄糖代谢产生ＡＴＰ是中枢神经系统内唯一的供能物质。ＡＤ患者早期就有葡萄糖代谢下降 ,且与痴呆严重程度呈正相关。Ｏｈｔａ等[17] 给ＳＡＭＰ 8(7、8ｍｏｎ龄 )尾静脉注射 [14 Ｃ]2 脱氧 Ｄ 葡萄糖以观察葡萄糖在脑内变化 (脱氧葡萄糖通过葡萄糖载体从血中进入脑组织 ,经己糖激酶磷酸化生成 2 脱氧 Ｄ 葡萄糖 6 磷酸 )。注射 [14 Ｃ]2 脱氧 Ｄ葡萄糖 30ｍｏｎ后 ,2 脱氧 Ｄ 葡萄糖 6磷酸含量在ＳＡＭＰ 8大脑皮层前区、后区、海马及纹状体内浓度明显低于同龄ＳＡＭＲ 1,而ＳＡＭＰ 8与同龄ＳＡＭＲ 1脑血流速度及葡萄糖载体数目无差别。表明ＳＡＭＰ 8脑内葡萄糖代谢障碍与己糖激酶活性下降有关。
2 2 5 5 免疫功能异常 ＳＡＭＰ 8在 2ｍｏｎ龄时就出现免疫功能异常 ,对绵羊红细胞 (ＳＲＢＣ)诱导的脾细胞抗体生成反应、ＣｏｎＡ诱导的淋巴细胞增殖反应及ＩＬ 2产生能力均明显下降。进一步研究发现 ,ＳＡＭＰ 8脾脏ＣＤ+ 4 细胞数目及功能下降 ,ＮＫ细胞数量正常。用免疫增强剂后 ,ＮＫ细胞活性明显增强。表明ＮＫ细胞活性降低可能与ＩＬ 2水平下降有关[18] 。Ｋｉｔａｂａｙａｓｈｉ等[19] 报道 ,ＳＡＭＰ 8脑干海绵状变性区域有大量激活的反应性小胶质细胞聚集 ,聚集程度与月龄呈正相关。此时反应性小胶质细胞分泌ＩＬ 1、ＩＬ 6的能力及细胞表面ＭＨＣ Ⅱ、β2 整合素(ＣＤ11ｂ ,为Ｃ3受体 )的表达水平均明显增高。表明ＳＡＭＰ 8脑干发生海绵状变性以及学习记忆功能障碍与反应性小胶质细胞介导的自身免疫机能紊乱具有一定的关系。ＳＡＭＰ 8在增龄过程中血脑屏障通透性增加 ,血中免疫细胞及大分子物质 ,如血清白蛋白、细胞因子等可透过血脑屏障。提示血脑屏障功能改变可能是血中免疫物质进入脑内的途径之一 ,介导了脑内免疫功能的紊乱。
2 2 5 6 下丘脑 垂体前叶 肾上腺轴及性腺轴(ＨＰＡ轴及ＨＰＧ轴 )功能失衡 Ｌａｎｄｆｉｅｌｄ曾提出了糖皮质激素致脑老化学说。老年性痴呆患者表现有ＨＰＡ轴功能亢进 ,血浆糖皮质激素水平升高 ,下丘脑在ＨＰＡ轴中负反馈调节功能降低。周建政等[2 0 ]报道 ,ＳＡＭＰ 8在增龄过程中血浆及中枢海马、皮层内皮质酮水平明显高于同龄ＳＡＭＲ 1。血浆皮质酮水平升高可降低ＳＡＭＰ 8海马神经元细胞内ＡＴＰ水平 ,并诱导兴奋性氨基酸 (Ｇｌｕ)堆积。以上提示ＳＡＭＰ 8ＨＰＡ轴功能亢进与其海马损伤、学习记忆功能衰退有密切关系。Ｆｌｏｏｄ等[2 1] 报道 ,ＳＡＭＰ 8在增龄过程中血浆睾酮水平明显降低 ,8ｍｏｎ龄时血浆睾酮水平下降 4 3% (与 4ｍｏｎ龄相比 ) ,12ｍｏｎ龄时下降 71%。如果ＳＡＭＰ 8(12ｍｏｎ龄 )外源性给予生理剂量睾酮 (2 5ｍｇ皮下埋入 2 1ｄ)可明显改善其被动回避反应 (与同月龄ＳＡＭＰ 8相比 )。该作者认为睾酮改善学习记忆可能与其在脑内经芳香化酶作用转变为雌激素 ,雌激素又促进了ＤＡ能神经元的功能有关。此外 ,本室近年来应用ＳＡＭＰ 8睾丸间质细胞原代培养检测培养上清液中的睾酮含量 ,发现 11ｍｏｎ龄ＳＡＭＰ 8睾酮的自发释放量较ＳＡＭＲ 1明显下降 ,提示其睾丸间质细胞功能低下。综上所述 ,ＳＡＭＰ 8不仅是研究衰老与学习记忆功能及学习记忆功能障碍发生机制和评价益智药物的良好动物模型 ,而且是研究神经内分泌免疫调节网络平衡的良好模型。
2 2 6 ＳＡＭＰ 9 脉管系统高发性、玻璃样变相关性白内障是ＳＡＭＰ 9特征性病理改变 ,发病周龄为10ｗｋ龄 ,且严重程度与周龄呈正相关。其患白内障后 ,晶体内Ｃａ2 + 浓度、转谷氨酰胺酶活性明显升高 ,β 晶状体蛋白为Ｃａ2 + 依赖的转谷氨酰胺酶的作用底物 ,此酶活性升高可导致高相对分子量(4 30 0 0 ) β 晶状体蛋白生成增加 ,同时相对分子量为 3 1× 10 4 β 晶状体蛋白及 2 1× 10 4 γ 晶状体蛋白生成减少 ,即晶状体内水溶性蛋白含量下降 ,而不溶性蛋白含量明显升高 ,导致晶状体浑浊 ,白内障发生[2 2 ] 。因此 ,ＳＡＭＰ 9是研究老年性白内障发病机制的良好动物模型。
2 2 7 ＳＡＭＰ 10 ＳＡＭＰ 10是惟一发生与衰老相关脑萎缩的啮齿类动物 ,可出现自发性且发展迅速的广泛性脑萎缩 ,具有可遗传性特征。ＳＡＭＰ 10从4ｍｏｎ龄开始出现脑萎缩 ,最易受累部位是大脑新皮层前部、后部、梨状皮层、鼻内皮层、嗅核、杏仁体、豆状核尾部、中隔、小脑皮层等 ,海马、脑干、间脑不易发生。除海马部位外 ,ＳＡＭＰ 10易萎缩部位与ＡＤ患者相一致。ＳＡＭＰ 10表现有与年龄相关的神经元内脂褐质沉积 ,丘脑神经元胞浆内有嗜酸性包含物 ,桥脑、小脑白质内有空泡形成等。 4ｍｏｎ龄时ＳＡＭＰ 10被动及主动回避反应与同龄ＳＡＭＲ 1相比无差别 ,10～ 12ｍｏｎ龄时 ,被动及主动回避反应明显下降 ,甚至低于 2 3～ 2 6ｍｏｎ龄的ＳＡＭＲ 1。Ｍｉｙａｍｏｔｏ等[2 3] 报道 ,将 8月龄ＳＡＭＰ 8、ＳＡＭＰ 10、ＳＡＭＲ 1尾部悬吊 ,每只小鼠悬吊 10ｍｉｎ ,通过计算机记录其活动次数及固定不动的持续时间。结果表明 ,ＳＡＭＰ 8、ＳＡＭＲ 1在悬吊早期反抗剧烈 ,活动次数明显增多 ,随时间延长活动次数逐渐减少。而ＳＡＭＰ 10从始至终行为处于抑郁状态 ,表现为固定不动时间明显长于ＳＡＭＰ 8及ＳＡＭＲ 1。在被迫游泳实验中 ,ＳＡＭＰ 10仍表现为行为抑郁。进一步研究发现 ,此改变与ＳＡＭＰ 10增龄过程中海马 β ＡＰＰｍＲＮＡ表达水平及谷氨酸、甘氨酸含量与同龄ＳＡＭＲ 1相比明显升高 ,基底前ＮＧＦ水平明显降低 ,大脑皮层、海马、小脑、脑干、丘脑、中脑神经元胞浆及胞膜内神经鞘磷脂酶活性呈增龄性升高有关[2 4 ] 。以上表明 ,ＳＡＭＰ 10不仅是研究与衰老相关神经元丢失及脑萎缩发生机制的有益动物模型 ,而且还是研究与衰老相关的抑郁症发生机制的良好动物模型。
2 2 8 ＳＡＭＰ 11 ＳＡＭＰ 11与其它ＳＡＭＰ亚系相比 ,老化过程更迅速 ,是所有ＳＡＭＰ亚系中生存期最短的 (仅为 7 4ｍｏｎ龄 )。其病理学改变主要以β淀粉样蛋白生成 ,肾萎缩为主。目前 ,有关ＳＡＭＰ11的文献报道很少。Ｎａｋａｍｏｔｏ等[2 5] 报道 ,ＳＡＭＰ11增龄过程中肝脏及脑内可溶性蛋白质羰基衍生物含量与同龄ＳＡＭＲ 1相比明显升高。蛋白质羰基含量升高 ,表明蛋白质发生氧化修饰 ,这可能与ＳＡＭＰ 11快速老化有密切关系。有关ＳＡＭＰ 11的脑内神经病理学改变有待进一步研究。3 结语目前在衰老与延缓衰老的研究中 ,多以正常老化动物为模型 ,其缺点不仅有饲养时间长、价格昂贵等不足 ,而且正常衰老的动物多不伴有典型的病理特征 ,因此作为研究衰老相关性疾病的模型具有一定局限性。自发表现有快速老化的哺乳纲动物模型虽已有报道 ,如遗传性快速老化比利时兔 (Ｂｅｌｇｉａｎｈａｒｅｓ)及Ｂ 10·Ｆ系小鼠。前者主要表现为皮毛异常 ,视觉损伤 ,如结膜炎、肉芽肿角膜炎 ,Ｂ 10·Ｆ为增龄过程中体重进行性下降 ,对绵羊红细胞 (ＳＲＢＣ)诱导的抗体生成反应能力明显下降 ,生存期缩短 ,但二者均不能提供更多信息以支持作为快速老化动物模型。ＳＡＭ为日本京都大学首次培育成功的快速老化小鼠 ,分为快速老化 (ＳＡＭＰ)及抗快速老化亚系 (ＳＡＭＲ)。目前共有 12个亚系 ,不同亚系小鼠具有不同的病理表现型 ,如在增龄过程中 ,ＳＡＭＰ 1主要特征为免疫功能低下、ＳＡＭＰ 2以肺部病理改变为主、ＳＡＭＰ 3为变性性骨关节疾病、ＳＡＭＰ 6为骨质疏松、ＳＡＭＰ 8为学习记忆功能障碍及昼夜节律紊乱、ＳＡＭＰ 9为白内障、ＳＡＭＰ 10为伴有脑萎缩的学习记忆及情感障碍。这些与衰老相关的病理改变与许多人类老年性疾病的病理改变相似。此外 ,小鼠遗传信息非常丰富 ,与人类遗传学特征具有相似性。因此 ,研究者可根据研究目的不同 ,选用相应的ＳＡＭ品系作为研究对象 ,为研究者探讨衰老及衰老相关疾病的发生机制 ,进行药物筛选 ,评价药物疗效及作用机制提供了良好的动物模型。快速老化小鼠——研究衰老及衰老相关疾病的动物模型@聂伟$军事医学科学院毒物药物研究所!北京100850 @张永祥$军事医学科学院毒物药物研究所!北京100850快速老化小鼠;;衰老;;动物模型快速老化小鼠 (Senescenceacceleratedmouse,SAM)分为快速老化亚系 (Senescenceacceleratedmouse/ prone,SAMP)及抗快速老化亚系 (Senescenceacceleratedmouse/re sistance ,SAMR)。由日本京都大学首次培育成功 ,目前共有12个亚系 ,不同亚系具有不同的病理表现型 ,其中许多具有与人类衰老相似的病理学特征。人类许多老年性疾病如肺泡扩张、骨质疏松、骨关节疾病、学习记忆功能障碍、情感紊乱 (抑郁 )、白内障、听觉障碍、脑萎缩、免疫缺陷等在SAMP不同亚系上均有不同程度的体现 ,而SAMR亚系的各项生理指标及生存期限与正常动物相似。因此 ,SAM (SAMP、SAMR)为探讨衰老及衰老相关疾病的发生机制 ,评价药效及其作用机制提供了良好的动物模型。1 TakedaT .Senescence acceleratedmouse (SAM ) :withspecialref erencetoage associatedpathologiesandtheirmodulation .NipponEiseigakuZasski,1996;5 1( 2 ) :5 69～ 78 2 TakedaT ,HosokawaM ,HiguchiK .Senescence acceleratedMouse(SAM) :anovelmurinemodelofaging .In :TakedaTed .TheSAMmodelofsenescence,Amsterdam :ElsevierMedica ,Sci enceBV ,1994:15～ 2 2 3 HosonoM ,HanadaK ,ToichiEetal.Immueabnormalityinrela tiontononimmunediseaseinSAMmice .ExpGeront,1997;3 2( 1～ 2 ) :181～ 95 4 HarunaH ,InabaM ,InabaKetal.AbnormalitiesofBcellsanddendriticcellsinSAMP 1mice .In :TakedaTed .TheSAMmod elofsenescence,Amsterdam 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